第十五章免疫性疾病

在病理情况下，因免疫反应过高或过低，引起组织损伤、功能障碍而致病，称为免疫性疾病，本章主要阐述自身免疫病和免疫缺陷病。
第一节 自身免疫病
自身免疫病（autoimmune diseases）是指机体对自身组织抗原产生免疫反应，引起自身组织损伤和功能障碍的一类疾病。自20世纪50年代中期本病概念开始建立以来，公认的病种已有20至30种之多。根据发病机理和临床特征将其分为二类：(1)器官特异性自身免疫病，病变限于某一特定器官，常见有溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺机能亢进症、慢性活动性肝炎和重症肌无力等；(2)非器官特异性自身免疫病，病变累及多个器官组织，常见有系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、结节性多动脉炎和皮肌炎等。
一、自身免疫病的基本特征
根据免疫学和临床表现概括以下特征(1)病人血中能检出高滴度的自身抗体和／或自身致敏淋巴细胞；(2)含自身抗原的组织器官有损伤和功能障碍表现；(3)病程长，反复发作或持续进行，病情的严重性与自身免疫反应强度呈平行关系；(4)女性患者多见，发病率随年龄增加而增高。有家族倾向，不少患者HLA-DR(DR2至5)抗原的检出率高；(5)多数病因未明，少数与感染、药物或外伤等因素有关；(6)免疫抑制剂治疗有显效。
二、原因及发病机理
在病理情况下，机体为何对自身组织产生免疫反应而致病，其原因和机理较为复杂，有些尚未清楚，就目前已知基本上可从以下几方面去认识。
1、自身抗原形成和改变，各种理化和生物因素作用于机体后，可能通过各种途径改变自身组织成分结构，使其具有抗原性。其主要途径可能为(1)外来半抗原（如药物）或抗原（如细菌成分）与人体细胞的蛋白质或粘多糖结合，形成复合抗原。如抗高血压药a-甲基多巴可与红细胞膜上Rh抗原结合，形成复合抗原诱发抗红细胞自身抗体生成，因而发生溶血性贫血；(2)因病原体或理化因素作用使宿主组织成分改变而形成自身抗原。如寒冷可使某些人的皮肤蛋白三级结构发生改变，激发lgE抗体生成，因此诱发荨麻疹；(3)病毒感染，大量资料证明病毒感染与自身免疫病的发生有密切关系，但其机理尚未完全明了。病毒感染可能通过各种方式改变宿主的组织成分，如病毒基因整合到宿主细胞的DNA中，从而合成的异常蛋白质可成为自身抗原从细胞释出，或在细胞膜表达新的自身抗原；病毒感染还能刺激B淋巴细胞分裂增殖，使自身抗体水平显著升高；病毒感染还可使宿主的免疫系统调节功能异常。
2、“隐蔽”自身抗原的暴露，正常人体自胚胎时期起从来未与免疫系统接触的某些组织成分即所谓“隐蔽”自身抗原（如晶体蛋白、精子、甲状腺球蛋白等）。如自身免疫性甲状腺炎患者血中可检出高滴度的甲状腺球蛋白抗体，有时还有甲状腺滤泡细胞膜抗体，这些都与甲状腺滤泡细胞破坏，相应的自身抗原释放入血有关。
3、免疫系统调节功能异常它对自身免疫病的发生发展起重要作用。正常人体内存在着针对自身成分的免疫活性细胞、但它们是处于自身耐受状态，所以不会发生自身免疫反应。维持这种自身耐受的机理可能与多种因素有关，其中抑制性T（Ts）细胞起重要作用。一旦Ts细胞功能不足，内身耐受即可受到破坏而发生自身免疫病。除Ts细胞功能缺陷外，还与胸腺功能减退以及免疫活性细胞之间的相互作用异常有关。
（l）Ts细胞缺乏和功能减退：Ts细胞在免疫调节中起重要作用，它可抑制辅助性T（Th细胞的功能，从而抑制抗体的生成；又可抑制4型变态反应性“T”细胞的功能，从而抑制迟发型变态反应。Ts细胞缺陷则是自身免疫病发生的重要环节，Ts细胞减少或功能降低时，TH细胞功能亢进， 促使B细胞产生大量自身抗体而发病。临床证实许多这类疾病患者血中Ts细胞减少。
（2）胸腺功能减退：胸腺是T细胞分化、成熟的重要器官，如果胸腺功能减退，胸腺皮质产生胸腺激素减少，T细胞分化、成熟必然发生障碍，Ts缺乏，对B细胞功能的抑制减弱，将导致对自身抗原起反应的B细胞产生大量的自身抗体而致病。胸腺功能低下的原因主要有胸腺发育异常、胸腺肿瘤和胸腺受病毒等因子感染使胸腺萎缩或破坏，胸腺激素产生减少，此外，胸腺功能也随年龄增长而减退，这可能是本病发病率随年龄增长而升高的内在因素。
（3）对自身抗原反应的B细胞活性增高：这是本病的基本特征之一。由于B细胞活性增高，自身抗体大量生成，在补体参与下可直接引起组织的免疫性损伤。B细胞活性增高的原因除与Ts细胞抑制功能缺陷有关外，还可能与病毒感染有关。病毒可能作为多克隆B细胞的激活物，刺激B细胞的分裂、增生，有人证明在初次感染EB病毒患者的血清中可检出类风湿因子（即抗变性的y-球蛋白自身抗体）。
4、自身抗原的交叉免疫反应进入机体的某些外来抗原如果与体内组织成分有相同或相似的抗原决定簇，那么机体产‘生的抗外来抗原的抗体，便可与该自身组织成分起交叉反应而引起疾病。如风湿病。肾小球肾炎等发病机理都有交叉免疫反应参与作用。
5、遗传因素自身免疫病与遗传因素关系较为密切。主要表现患者多有家族倾向性，患者的HL-DR抗原检出率高，这对本病的诊断、预防和预后判定都有实际意义。目前已知这种遗传因素可能与免疫反应基因有关，免疫反应基因是决定个体免疫反应的样式特点和疾病易感性，它可由亲代遗传给子代。免疫反应基因位于MHC-I区，并可能产生MHC-2类抗原，某些免疫反应基因可促进针对自身抗原的免疫反应。具有此种特定免疫反应基因的个体，一旦受到有关自身抗原的刺激后就会比别的个体容易发生此类疾病。所以说某些免疫反应基因提供了发生自身免疫病的易感性。
综上所述，自身免疫病的发生原因和机理是多种多样的、它们在疾病发生发展中所起的作用也不尽相同，对一个疾病来说，有的可能是以这种机理起主要作用；有的则是以另一种机理起主要作用；有的或许是由几种机理综合作用的结果。
自身免疫病的组织损伤机理，大多数为3、4和2型变态反应。
三、自身免疫病举例
（一）溃疡性结肠炎
本病为结肠的一种非特异性炎症，病程长，时有发作和缓解，发作时出现腹泻、脓血便伴腹痛，发热和体重减轻。病变主要累及乙状结肠和直肠，从远侧端向近侧端发展。早期局部粘膜充血、水肿、点状出血和隐窝小脓肿形成，粘膜和粘膜下层有中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。以后小脓肿逐渐扩大、粘膜表层坏死脱落，形成多发性表浅小溃疡，进而可发展为大溃疡；溃疡间区粘膜明显充血、水肿、呈息肉样突起称假
息肉；溃疡周边的粘膜上皮可见异型增生（提示有癌变可能）。缓解期炎症减轻、溃疡愈合。本病主要并发症有①溃疡穿通肠壁可引起结肠周围脓肿或腹膊炎；②有些病例可发生恶性变，其发生率随病程延长而升高，平均为3％，10年以上病程者约为20％；③少数急性病例，因病变广泛可引起中毒性肠麻痹性扩张，称为中毒性巨结肠，慢性病例因肠壁纤维组织增生和肠粘膜萎缩可引起肠狭窄。
本病病因尚未明了，可能与感染或自身免疫反应有关。患者血清中可查到抗结肠的自身抗体（IgA、 IgM、lgG），该抗体不仅与其自身结肠粘膜抗原起反应、也可与大肠杆菌（O14）的脂多糖起交叉免疫反应，这种交叉反应可能与本病发生有关。但患者血清对体外培养的胚肠粘膜细胞无破坏作用；相反患者的淋巴细胞对体外培养的胚肠粘膜细胞有损伤作用，因而提示致敏“T”细胞引起的4型变态反应可能对结肠粘膜的损伤起主要作用。抗体依赖性细胞毒性效应也参与作用。
（二）类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以全身性关节滑膜炎为特征的自身免疫病，好发于手足小关节，以滑膜增厚和关节软骨进行性破坏为主要病变，呈反复发作性进展使病程迁延，病变逐渐加重，最终关节强直和和畸形。皮下组织、肌肉、心血管、神经及浆膜等组织器官也常受累。发病年龄多始于20岁以后，女性患者多见。
【基本病理变化】
1、炎症局部常见弥漫性或灶性淋巴细胞和浆细胞浸润，可伴淋巴滤泡形成。
2、血管炎以小动脉炎多见，血管内皮细胞增生，使管腔狭窄或阻塞，血管壁纤维素样变性。如血管阻塞或伴血栓形成可引起相应组织梗死。
3、类风湿性肉芽肿形成，镜下典型病变分三层，中心部为大片纤维素样变性，第二层为栅栏状排列的组织细胞，最外层为增生肉芽组织和淋巴细胞及浆细胞浸润。久后肉芽肿发生纤维化。
【各器官组织病变】
1、关节病变以累及手足小关节为主，全身大关节也可受累，常为多发性及对称性。早期病变为滑膜炎，以渗出性和增生性病变为主。滑膜充血、水肿，大量淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，被覆的滑膜细胞脱落，关节腔内积有浆液纤维素性渗出液，至使关节红、肿、热、痛和出现关节强直感。随病情发展，滑膜细胞增生和肉芽组织增生使滑膜增厚，并向滑膜表面伸出，形成许多小绒毛状突起，重者充塞关节腔；滑膜内新生的肉芽组织可向关节软骨边缘部扩展，形成血管翳，并继续向整个软骨面伸展。此间，中性粒细胞和巨噬细胞释出的溶酶体酶及由增生的A型滑膜细胞产生的胶原酶均可使关节软骨遭受溶解破坏。因皮质类固醇等药物可稳定溶酶体膜和抑制胶原酶的产生，故对本病治疗和预防其急性发作有一定效果。反复发作者关节邻近的骨质也进遭受破坏，后期病变纤维化或骨化，关节面互相粘连，导致纤维性骨性关节强直和畸形，关节附近肌肉和皮肤萎缩。手指手掌指关节处呈尺侧偏向畸形，关节固定在屈位为本病的特征性表现。
2、皮下小结约1/5病例出现皮下小结，小结主要由类风湿性肉芽肿构成，好发于关节突起部位皮下，结节多单个，直径数毫米，质硬、有轻压痛，可持续数月或数年不消退。
3、其它组织病变，心、肺、浆膜、肾及肌肉等组织可受累，主要病变为淋巴细胞和浆细胞浸润、小动脉炎或类风湿性肉芽肿形成，最后病灶纤维化。关节病变的引流淋巴结也可肿大。
【病因及发病机理】本病病因可能与病毒或支原体感染有关，近年发现约百分之65以上患者血清中有EB病毒核心抗体，经细胞培养证实患者的B细胞经EB病毒传化后可产生类风湿因子（rheumatoid factor,RF）。目前认为上述病原体的某种成分被关节滑膜细胞摄取后与细胞内合成的蛋白多糖结合，使后者成为自身抗原，刺激机体产生自身抗体（lgG）。该自身抗还可使自身lgG中的FC片段发生结构改变，形成新的抗原决定簇，从而刺激机体产生抗自身lgG抗体，即为RF。主要有lgMRF和lgGRF两种类型。约百分之85以上患者血清中可测出高滴度的RF。因此，可作为诊断的指标。免疫荧光法可见滑膜细胞和浆细胞内有RF或RF-lgG复合物沉积，这种免疫复合物可激活补体引起滑膜等组织的炎症和损伤。本病的反复发作可能与RF的不断产生有密切关系。发病机理除上述3型变态反应外，病变组织中T细胞较多，关节腔积液中可测出各种淋巴因子，说明细胞免疫反应可能参与发病过程。本病有家族史，患者的HLA-DR，检出率高，说明遗传因素对本病的发生也起重要作用。
（三）系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemato des,SLE)是一种累及全身结缔组织具有多系统损害的自身免疫病。本病主要特点：(1)血清可检出高滴度的多种自身抗体，主要为抗核抗体，其次有抗红细胞抗体、抗白细胞抗体、抗血小板抗体、抗凝血因子抗体仪以及类风湿因子等，同时血清补体水平下降；(2)末梢血中可查见狼疮细胞，阳性率达百分之80；(3)有多器官多部位损害（如肾、皮肤、关节、心和脾等）的临床表现；(4)好发于性生育企期女性，常有家族史；⑤病程迁延，反复发作，预后较差，多死于尿毒症、心力衰竭或出血。
【病因及发病机理】许多现象提示本病的发病与自身免疫反应有关，但其原因还不明了，可能与病毒等感染以及遗传因素有关，其它如日光、某些药物（如肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺等）或雌激素等也可诱发本病发作或加重病情。目前已知，Ts细胞数量减少，细胞免疫功能低下和B细胞活动亢进，产生自身抗体能力明显增高在本病发病机理中起重要作用。本病的多器官损伤主要由自身抗原与自身抗体复合物沉积引起3型变态反应所致；2型变态反应引起血细胞损伤。
【基本病理变化】
1、各器官的细胞动脉和小动脉炎，表现为血管壁纤维素样变性，淋巴细胞和浆细胞浸润，慢性期血管壁纤维化，管腔变窄或闭塞。
2、各器官的结缔组织发生纤维样变性，最后病灶纤维化。纤维素样变性的发生与核蛋白自身抗原和相应抗体在局部沉积引起免疫性损伤有关。
【各器官组织病变】
1、肾病，变较为常见，多数患者因肾小球内DNA-抗DNA复合物沉积而出现肾小球性肾炎病变，可为弥漫性增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎或局灶性肾小球肾炎等，因而有血尿、蛋白尿、水肿和高血压以及肾病综合征等表现。部分患者自身免疫复合物沉积在肾小管基底膜和肾间质内引起肾小管病变和间质炎症反应，进而肾间质广泛纤维化、严重肾病变可导致肾功能衰竭。
2、皮肤和关节病损百分之40病例有皮肤病损，面部出现蝶形红斑是本病之特点，躯干、四肢、可损有红斑、斑丘疹，重者呈疱疹或溃疡，日光曝晒可使病损加重。免疫荧光检查见真皮与表皮交界处有lgG、lgM和C3沉积而形成的颗粒状或团块状荧光带即“狼疮带”具有诊断意义。百分之90以上病例有关节受累，多为关节囊及附近结缔组织炎性充血、水肿和炎细胞浸润以及灶性纤维素样变性，关节软骨多无受累。
3、心肺病变，心脏各层均可受累，但突出病变为非细菌性疣赘性心内膜炎，常累及二尖瓣和三尖瓣，赘生物单个或多个，直径1至4MM，由纤维蛋白、坏死组织碎屑和炎细胞构成，分布极不规则，久后发生纤维化。心包炎多为浆液纤维素性炎；心肌炎病变主要为间质炎症和小动脉炎。严重者可导致心力衰竭。胸膜炎较为常见，多为浆液纤维素性炎，胸膜腔有渗出液；肺内可有炎性病灶。
4、血液系统变化可有溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癫。此因抗红细胞、抗白细胞和抗血小板自身抗体经2型变态反应引起相应血细胞损伤所致。抗凝血因子抗体可破坏凝血因子，使血液凝固性降低而致出血。
5、狼疮细胞形成，中性粒细胞或巨噬细胞吞噬了狼疮小体后称为狼疮细胞。狼疮小体（LE小体）是指组织内细胞损伤所暴露的细胞核与抗核抗体结合，使细胞核内的染色质消失，形成均匀的圆形或椭圆形小体并被挤出胞体外形成LE小体，在HE染色的组织切片中呈紫色或紫红色，故又称苏木素小体。它可吸引多个中性粒细胞在其周围形成花形细胞簇。一般于疾病发作期血涂片可查到狼疮细胞，它表明有抗核抗体的存在，因而对本病诊断和了解病情有一定意义。但类风湿性关节炎、皮肌炎、慢性肝炎等具有抗核抗体的疾病也可出现狼疮细胞。